A MATURAÇÃO E FUNÇÃO DOS OSTEOBLASTOS REQUER UM ESPECTRO DE PROTEÍNAS DE SINALIZAÇÃO, INCLUINDO OS MORFOGÊNICOS, HORMONAIS, FATORES DE CRESCIMENTO, CITOCINAS, PROTEÍNAS DA MATRIZ E FATORES DE TRANSCRIÇÃO QUE ATUAM DE UM MODO ESPECÍFICO-TEMPORAL (AUBIN ET AL. 2006). FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROCIÊNCIA ENDOCRINA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA) NUTRIÇÃO: DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

Apart from its role in stimulating IGF-1 production in the liver, GH also promotes the formation of a ternary IGF binding ...

O eixo GH/IGF-1 e sua relação com o osso que é um tecido conjuntivo dinâmico que sofre um processo contínuo de reabsorção e renovação. As principais células que mediam este processo incluem as células osteoprogenitoras que contribuem para a manutenção da população de osteoblastos, os osteoblastos sintetizam a matriz óssea, osteócitos, que influenciam a estrutura do osso e a resposta à carga mecânica e os osteoclastos que promovem a reabsorção óssea. A maturação e função dos osteoblastos requer um espectro de proteínas de sinalização, incluindo os morfogênicos, hormonais, fatores de crescimento, citocinas, proteínas da matriz e fatores de transcrição que atuam de um modo específico-temporal (Aubin et al. 2006). 

A schema illustrating the actions of IGF-I/IGF-IR signaling in the differentiation of osteoblast and osteoclast in bone. IGF-IR signaling can promote the ...

Através da via PI3K, IGF-1 pode reduzir a apoptose de osteoblastos e promover osteoblastogênese através da estabilização de b-catenina, que aumenta a actividade de Wnt-dependente (Playford et al., 2000, Krishnan et al., 2006). Este efeito, associado com as propriedades mitogênicas modestas, provoca um aumento no número de osteoblastos, e um aumento da função de osteoblastos e formação de osso (Canalis 1980). O efeito do IGF-1 na reabsorção óssea é menos clara do que na formação óssea. O IGF-1 induz à síntese de RANK-L (e como uma consequência osteoclastogênese) e melhora a função dos osteoclastos (Mochizuki et al., 1992). O IGF-1 induz à expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em células ósseas, e VEGF pode servir para acoplar a angiogênese na formação óssea endocondral e com a diferenciação dos osteoblastos e função (Akeno et al., 2002). 

Model for the role of IGF-1 in modulating the actions of PTH in bone. We propose that in bone, the mature osteoblast is the major responder to PTH and ...

Os roedores transgênicos que expressam IGF-1 sob o controle dos promotores específicos de osteoblastos osteocalcina exibem aumentos no osso trabecular secundário a um aumento na formação de osso (Zhao et al., 2000). O IGF-1 mutante nulo exibe reduzido osso cortical, mas não osso trabecular, possivelmente devido a um aumento compensatório na secreção de GH ou devido a uma diminuição da reabsorção do osso trabecular (Liu et al., 1993). Os roedores portadores de mutações do receptor de GHRH (lit / roedor) ou o GHR não têm secreção de GH ou ação, e, consequentemente apresenta baixos níveis de IGF-1 sistêmico (Beamer & Eicher 1976, Sims et al., 2000). Estes mutantes exibem osteopenia e redução do osso cortical, mas exibem osso trabecular normal. 

A contribuição de IGF-1 sistêmico à integridade do osso cortical é confirmada em roedores que transportam uma deleção de IGF-1 específico do fígado, isoladamente ou em combinação com uma eliminação do ALS. Estes roedores exibem redução dos níveis de IGF-1 no soro, do osso cortical (Yakar et al. 2009). Estas observações confirmam a contribuição do IGF-1 sistêmico à integridade do osso cortical e a um menor grau de integridade do osso trabecular. Em contraste, o IGF-1 esquelético produzido desempenha um papel mais importante na integridade do osso trabecular. Isto é demonstrado em roedores transgênicos que expressam o IGF-1 em osteoblastos e em roedores nulos do receptor de IGF-1 condicional, que exibem diminuição do número e função de osteoblastos, causando a formação óssea reduzida e volume de osso trabecular reduzido (Zhao et al., 2000, Zhang et al., 2002). 

A schema illustrating the interplays between IGF-I/IGF-IR, PTHrP/Ihh, and Ca2+/CaSR signaling pathways in modulating chondrocyte differentiation ...

Portanto, o IGF-1 sistêmico mantém a estrutura do osso cortical, ao passo que o IGF-1 esquelético serve para manter a estrutura de osso trabecular. A função do IGF-1 na homeostase óssea é confirmada em IRS1 ou Irs2 mutantes nulos, os quais também apresentam osteopenia (Gazzerro & Canalis 2006). Ao nível local, apesar do GH não ser um forte indutor de IGF-1 em osteoblastos, o hormônio da paratireóide (PTH) e outros indutores do cAMP aumentam a expressão do IGF-1 em osteoblastos, e o IGF-1 pode, por conseguinte, mediar algumas das ações de PTH no osso “in vitro” e “in vivo” (Canalis et al., 1989). Por outro lado, os glicocorticóides diminuem a transcrição do IGF-1 em osteoblastos, e os seus efeitos inibidores sobre a função do osteoblasto maduro pode ser parcialmente explicada por níveis reduzidos de IGF-1 no microambiente do osso (Delany et al., 2001). 

... activator of nuclear factor-κB ligand, and osteoprotegerin production. Osteoblasts express two cytokines essential for osteoclast differentiation,...

Para a osteoclastogênese, duas citocinas, RANKL e MCSF desempenham um papel muito importante. A descoberta de RANKL, um membro da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF), foi precedida pela identificação do seu inibidor que ocorre naturalmente, a osteoprotegerina (OPG), que é produzida por osteoblastos. A função dos osteoclastos ótima depende da criação de um microambiente adequado que facilite a reabsorção óssea, e isto requer um meio ácido, a presença de uma enzima lisossômica catepsina K e a presença de integrinas que facilitam a intimidade física entre o osteoclasto e a matriz óssea. 

Osteoclasts are multinucleated giant cells that differentiate from myeloid precursors under the influence of the cytokines macrophage colony stimulating ...

Em osteoclastogênese, os fatores de crescimento, tais como fator de crescimento transformante b (TGF-b), que é a citoquina mais abundante na matriz óssea, desempenham um papel importante na manutenção e melhora a capacidade de resposta dos precursores de osteoclastos a RANKL (Fuller et al., 2000 ). Os osteoclastos são relatados para expressar receptores do GH e IGF-1 do mamífero (Zhang et al., 1992, Fiorelli et al., 1996, Hou et al., 1997), e “in vivo” ou exposição “in vitro” do GH recombinante está associada com um aumento de marcadores de reabsorção óssea (Kassem et al., 1994) e aumento da atividade dos osteoclastos (Guicheux et al., 1998).

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neurocientista-Endócrino

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr., Dr. João Santos. Endocrinologista – Neuroendocrinologista e Dra. Caio, Henriqueta V. Endocrinologista – Medicina Interna, Van Der Häägen Brasil – São Paulo – Brasil; Abe T, Nomura S, Nakagawa R, Fujimoto M, Kawase I & Naka T 2006 Osteoblast differentiation is impaired in SOCS-1-deficient mice. Journal of Bone and Mineral Metabolism24 283–290. (doi:10.1007/s00774-006-0685-0) Adams TE, Hansen JA, Starr R, Nicola NA, Hilton DJ & Billestrup N 1998 Growth hormone preferentially induces the rapid, transient expression of SOCS-3, a novel inhibitor of cytokine receptor signaling. Journal of Biological Chemistry 273 1285–1287. (doi:10.1074/jbc.273.3. 1285) Akeno N, Robins J, Zhang M, Czyzyk-Krzeska MF & Clemens TL 2002 Induction of vascular endothelial growth factor by IGF-I in osteoblast-like cells is mediated by the PI3K signaling pathway through the hypoxia-inducible factor-2alpha. Endocrinology 143 420–425. (doi:10.1210/en.143.2.420) Alexander WS, Starr R, Fenner JE, Scott CL, Handman E, Sprigg NS, Corbin JE, Cornish AL, Darwiche R, Owczarek CM et al. 1999 SOCS1 is a critical inhibitor of interferon gamma signaling and prevents the potentially fatal neonatal actions of this cytokine. Cell 98 597–608. (doi:10.1016/S0092-8674(00)80047-1) Andiran N & Yordam N 2007 TNF-alpha levels in children with growth hormone deficiency and the effect of long-term growth hormone replacement therapy. Growth Hormone & IGF Research 17 149–153. (doi:10. 1016/j.ghir.2007.01.002) Aubin JE, Lian JB & Stein GS 2006 Bone formation: maturation and functional activities of osteoblast lineage cells. In Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 6th ed., pp 20–29. Ed. Favus MJ. Washington DC: American Society for Bone and Mineral Research. Auernhammer CJ, Bousquet C & Melmed S 1999 Autoregulation of pituitary corticotroph SOCS-3 expression: characterization of the murine SOCS-3 promoter. PNAS 96 6964–6969. (doi:10.1073/pnas.96.12.6964) Baker J, Liu JP, Robertson EJ & Efstratiadis A 1993 Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell 75 73–82. (doi:10. 1016/S0092-8674(05)80085-6) Ballesteros M, Leung KC, Ross RJ, Iismaa TP & Ho KK 2000 Distribution and abundance of messenger ribonucleic acid for growth hormone receptor isoforms in human tissues. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 2865–2871. (doi:10.1210/jc.85.8.2865) Barnard R, Haynes KM, Werther GA & Waters MJ 1988 The ontogeny of growth hormone receptors in the rabbit tibia. Endocrinology 122 2562–2569.(doi:10.1210/ endo-122-6-2562) Beamer WH & Eicher EM 1976 Stimulation of growth in the little mouse. Journal of Endocrinology 71 37–45. (doi:10.1677/joe. 0.0710037) Behringer RR, Lewin TM, Quaife CJ, Palmiter RD, Brinster RL & D’Ercole AJ 1990 Expression of insulin-like growth factor I stimulates normal somatic growth in growth hormone-deficient transgenic mice. Endocrinology 127 1033–1040. (doi:10.1210/endo-127-3-1033).

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